Sostituibilità tra farmaco di marca e equivalenti.

Il problema della sostituibilità tra farmaco di marca (o brand) e equivalenti (o generici) nasce più di quindici anni fa cioè al momento dell'introduzione in commercio di farmaci equivalenti a quelli a brevetto scaduto (legge n. 425 del 1996). Il farmaco generico o equivalente è definito come “un medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC), che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche”.

Bioequivalenza: equivalenza della biodisponibilità del principio attivo tra due formulazioni

Biodisponibilità: l'entità e la velocità con le quali il principio attivo viene rilasciato da una forma farmaceutica ed è reso disponibile nella circolazione sistemica

Quindi il concetto da approfondire e chiarificare è quello della bioequivalenza che esprime l'equivalenza della biodisponibilità del principio attivo tra due formulazioni. Allora andiamo ad esaminare la definizione precisa di biodisponibilità:

“la biodisponibilità rappresenta l'entità e la velocità con le quali il principio attivo viene rilasciato da una forma farmaceutica ed è reso disponibile nella circolazione sistemica”.

La biodisponibilità appartiene al campo della farmacocinetica e su questa si basa la differenza tra brand e equivalente legata esclusivamente agli eccipienti che, per legge, possono variare da un preparato all'altro.

I test di bioequivalenza sono convenzionalmente basati sul confronto statistico di tre parametri farmacocinetici quali l'AUC (area under curve), il C_max e il T_max. Per AUC si intende l'area sotto la curva che è proporzionale alla quantità di farmaco presente nell'organismo; il C_max indica il picco di concentrazione plasmatica; il T_max indica il tempo necessario a raggiungere la C_max (vedi grafici).

Curva concentrazione/tempo di un farmaco di esempio	Curva concentrazione/tempo tra riferimento e equivalente.

Parametri di biodisponibilità
AUC (area under the curve)	Area sottesa alla curva che è proporzionale alla quantità di farmaco presente nell'organismo
Cmax	Picco di concentrazione plasmatica
Tmax	Tempo necessario a raggiungere la Cmax

Nella stima dei tre parametri descritti sopra viene utilizzato, per convenzione internazionale, un intervallo di confidenza al 90% mentre l'intervallo accettabile viene compreso tra 0.80 e 1.25; il che corrisponde al +/- 20% a cui si fa spesso riferimento quando si parla di bioequivalenza.

Il valore del 20% è stato scelto perché i fenomeni biologici sono variabili, infatti due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti o in diversi momenti, danno curve di biodisponibilità differenti entro un range del 20%. In base agli studi clinici si è concluso che la variabilità individuale della risposta terapeutica è generalmente maggiore del range di variabilità fissato per il test di bioequivalenza. Quanto affermato vale per la maggior parte dei casi mentre ci sono almeno due circostanze che richiedono particolare attenzione: la prima riguarda la prescrizione di farmaci con indice terapeutico ristretto, la seconda è relativa alle sottopopolazioni di pazienti fragili.

Per indice terapeutico si intende il rapporto tra la dose letale 50 e la dose efficace 50 ed esprime

una misura della sicurezza di un farmaco, in quanto un valore elevato indica che la massima dose tollerabile (DL50) offre un buon margine di sicurezza rispetto alla dose necessaria per indurre una risposta positiva. I farmaci con basso indice terapeutico sono indicati in tabella insieme a quelli che posseggono una ampia variabilità individuale.

FARMACI a BASSO INDICE TERAPEUTICO (IT) – IT = DL50/DE50

Digossina, Litio, Fenitoina, Teofillina, Warfarin, Levotiroxina, Ciclosporina, Amiodarone

fARMACI ad ALTA VARIABILITà INTRASOGGETTIVA

Propafenone, Verapamil

Per fragile si intende quel paziente in cui modificazioni relativamente piccole della concentrazione plasmatica di farmaci specifici possono comportare conseguenze gravi in termini di effetti avversi o perdita di efficacia.

Inoltre nella sostituzione da brand a equivalente ma anche tra tra equivalenti di ditte distributrici diverse si deve tener conto anche di una fragilità cognitiva e socio assistenziale per cui si potrebbero creare criticità anche gravi di fronte al cambiamento della confezione di farmaco.

Il problema invece delle diverse indicazioni sul Riepilogo delle Caratteristiche del Prodotto (ex scheda tecnica) è stato risolto dall'AIFA che avverte di fare riferimento alle indicazioni riportate sul RCP del farmaco di marca.

L'ultima raccomandazione riguarda il dovere della farmacovigilanza, che nel campo dei farmaci equivalenti acquista, se possibile, un'importanza anche maggiore. La segnalazione di sospetto evento avverso dovuto agli eccipienti è una circostanza rara ma proprio per questo non deve sfuggire all'osservazione del medico.

Bibliografia essenziale:

BIOEQUIVALENZA: LA NUOVA LINEA GUIDA DELL’EMEA – A. Tajana. 49° Simposio AFI – Giugno 2009

Dialogo sui Farmaci – monografia I medicinali equivalenti. Cordella et al. Novembre 2011.